ABSTRACT

EP4��u�� E�� (��� �� ��. 2007). PGE2���� u����� ���������� b�h������ �f HDME�� ���� �� b� �������� ����������� b� �� EP4���������� ���u������ �f �h� ������ AMP (�AMP)�������� k����� A (PKA) ���hw�� ��� �����qu��� �h����� �� ���������� �f � �u�b�� �f ��w������� �������� ����u���� �h� A ��� G�K3b (Zh��� ��� D��k� 2011). Th��� fi������ ��� ���������� w��h ������u� �b���������� �� H��E� ���u������� �������������� �ff���� �f f���k����� � ������ ��������� �f ��������� ������� wh��h ������ ���������u��� �AMP (N��k���� �� ��. 2009). Lu�� ���������u��� E�� �x����� �� PGE2 ���� u����z� �h� �AMP�PKA ���hw�� �� ���u���� ����h���� �f �h� �������������� ��� ������fl�������� �h���k��� IL�8 (A�� �� ��. 2012). I� �h��� E�� PGE2 ���� ��������� �38���k� ����������� �h��u�h �AMP� ��� b���k��� �f �38���k �������� �u�������� IL�8 ����u����� (A�� �� ��. 2011). Th��� �� ���� �������� f�� ���������k b��w��� �h� PKA ��� PI3K�Ak� ���hw��� (N��k���� �� ��. 2009)� �u�������� fu��h�� ������x��� �� �h� ���h������ ��������� ������������ �� �������� �� PGE2 ��� ��h�� �AMP ��������� ��������. I������������� PGE2 h�� �������� b��� �������� �� ��flu���� �h� ���������� ���������� �f NE�� (H��E�) �h��u�h ����fi������ �f TGFb ��������� ��� MMP��������� ������� �f ������ TGFb f��� ��� ������ f��� (A�f����� �� ��. 2008). I� �h�� ��u�� �x�����u� PGE2 ��h����� �h���h��������� ��� �u����� ������������� �f ����3 ��� �h�� w�� �h�w� �� b� ��������� u��� �h� k����� �������� �f �h� T��� I TGFb ��������� A�k5 (A�f����� �� ��. 2008). PGE2 ���� �������� ���u����� �h� ��������� �������� ��� ��ff����������� �f b��� �����w�������� �����u����� ����� �� �u��u��� ���������� �h��� �b����� �� f��� ������������k� �ub� ���u��u��� �� M������� ��� u�����u������ �h��� �x�������� �f E� ���k��� (�D31 ��� ��� W����b���� F�����) ��� ������������������ (Zhu �� ��. 2011). Th��� �ff���� ������ �� b� �������� b� EP4 ��� w��� ���u��� b� �h������������� b���k��� �f AMPK �� b� �x�������� �f � ����������������� AMPK� bu� ��� b� ����f���� PKA �������� (Zhu �� ��. 2011). Wh��� AMPK �� k��w� �� b� �������� �� �h� �����f������� ��� ��������� ��������� �f �EGF�A���� u����� ������ E�� (���h��� �� ��. 2011) ��� �� ��qu���� f�� ������������ �� �������� �� � ����� �f ��h�� ���������� ��������� wh�� ����� �f ���� ��� b� �����bu��� �� AMPK �� ���u������ ������������������� ���������� fu������� �f ���u�� E�� ������� �� b� ��fi���. Th��� �� ���� �������� f��� ��u���� �� H��E� u���� ������ AMPK ���������� �h�� AMPK ��� ������bu�� �� ���u������ �f �OX�2 ���u����� u������� �f �38���k (�h��� �� ��. 2010) bu� wh��h�� �h�� ���hw�� h�� ��� ��������� f�� ���������� E� fu������� �� ��� ��fi���. ������ ��u���� �u����� �h�� AMPK ���������� �� �u��� ����� �h�������� ��� b� b���fi����. Ph������������� ���������� �f AMPK �� ��u�� �������� ������ f�� �x������ ��h�b��� �h��� ���������� ��������� �h��u�h � ���h����� ��������� ���u��� E�K �������� ��� �OX�2 �x�������� (K� �� ��. 2012). H�w����� ���h��� �� �u������� k��w� �b�u� �h� ���������� ����� �� fu�������� �����fi����� �f AMPK �� TE�� ��� wh��h�� �h�� ����� ��� ���� �� ���������� �� ���������� ���u������ �u��� ������������. N���b��� �� �h� �����x� �f �u��� ������������ �h��� �� ������ u������������ �� ���� �f wh��h E������������ EP �ub����� ��u�� b� ��������b�� f��

��������� �h� ���������� fu������� �f TE�� �����fi������ ����u��b�� ��fl������ �h� �b���u� ��ffi�u����� ���������� w��h TE� ���������. H�w����� �h��� �� ���w��� �������� � ��������� ������� ���������� �������� �ub����� �� �u�������������� ������������� ������� ����������� f��� ��u���� �� ����������� ����fi�� ��u�� ����� ��� �u������� b� �������� �������������� �� NE��. EP3� f�� �x������ ��� b� � ������� f�� �u�� �u��� ������������� ���������� ��� �������� (A���� �� ��. 2009). I� �h�� ��u�� �h� �u�h��� u��� EP3���fi����� ���� �� �h�w �h�� EP3 u�����u����� MMP9 �x�������� �� �D31��������� ����� �� �u���� ��� ��������� �����h����� �EGF�A ����u����� (A���� �� ��. 2009)� ���������� w��h �h� w��� ���u������ �b����� �f PGE2 �� ��h���� �EGF�A �x�������� �� � ����� �f E� ����� (����k�� �� ��. 2008�). �� ������� b����� �u���� � ������� ���� ���� ������ �f EP2 �x�������� �h�w�� ���u��� ������ �f ���������������� ��� �u�� E�� �������� f��� �h��� ��� ��� h�� � ������ ��������� �������� ��� w��� ���� �u������b�� �� ��������� in vitro �������� �� w�������� E�� (K������� �� ��. 2006). ����� �� �� ����� �h�� E� ��������� �� PGE2 ��� �������� �� ���� �x���� b� E� �h�������� wh��h �� �u�� w��� ��flu���� �������� EP �������� �x��������� �h� ��k���h��� �� �h�� E�� ������� f��� �u���� w��� �xh�b�� ������� ��������� �� PGE2 (��� �� ��h�� �����������) ��� �h�� �h��� w��� b� ��������� �� ����� �� ����� f��� �h��� ������� �� NE��. Wh�� �� ����� f��� �h� �ub���h�� ��u���� �� ������ E��� h�w����� �� �h�� PGE2 (������ ������ �h��u�h EP4) �� ����b�� �f ���������� ���������� �f � �u�b�� �f k�� ��������� ���hw��� ��� �h�� �h��� ������������ ���u���� �h� �b����� �f �h�� �u��������� ���������� �� ��� u���� ���������� fu������� ��� h���� ������bu�� �� ��������� ��������� ����������������. Wh��� �h� �����u��� ������� �f PGE2 �� E�� ��� �u������� b���� u��������� �h��� �� ������������� ������ k��w� �b�u� �h� �����u��� ������� �f E� ���������� ��������� �� PGI2. A� ����u���� �b��� �h� ������� ���� �f PGI2 �� ���������� ��������� (���h�������� �� �h�����������) �� ��������� ������ ��fi��� bu� ��u�� b� �������� �h��u�h ���� �u�f��� ������������� GP��� ���/�� PPA��. I� �h�� �����x�� ��������� (� ��������� ������� �� �h� IP ��������) h�� b��� �h�w� �� �������� �h� ���� �f ������h w�u�� ����u�� �� H��E� ���������� ��� �� ��h���� �h��� ������������k� �ub� f�������� �� M������� (Tu���� �� ��. 2011). Th��� �ff���� w��� �h�w� �� b� �������� �h��u�h �h� IP �������� ����� �h�� w��� �b����h�� b� �O1138452� � �����fi� IP ����������� ��� ���� �������� u��� ������ ����������� �f �� ������� ������� PDZK1 w��h �h� IP (Tu���� �� ��. 2011). Th� �����u��� ��������� ������ �h�� ���u���� �������������� b�h������ ��w������� �f IP�PDZK1 ����������� ��� ��� k��w� ��� wh��h�� �h�� ���h����� h�� fu�������� �����fi����� f�� �h� ���������� ���������� �f ���������u��� E�� �� ��� ��� �����fi��. Th� ����u���u�� �f � ������� �u���� (�u�� ��������� �����) ���� �x������� PGD2 ��������� (DP) ��� �x���u�� �f b����� E�� �� DP �������� � ������ b������ fu������ �� � �AMP���������� ������� �u�������� �h��� �� �h�� �����x�� DP ������� �������� ��fl������������������� ����u��� ���k��� (Mu���� �� ��. 2008).