ABSTRACT
Introduction and Objectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532 Theoretical and Practical Considerations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532
Importance of the Solid State of the Drug . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532 Origin of the Effect of Solid State on Solubility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532 Historical Perspective and Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534 Methods to Study the Solid State during Preformulation Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535 Properties Dependent on the Solid State . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
Advantages of Using Metastable Solids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538 Dissolution Rate Improvement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538 Solubility Increases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541 Bioavailability Enhancement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543
Complications of Developing Metastable Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544 Solution-Phase Transformations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544 Transformations in the Solid State during Processing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546 Chemical and Physical Stability Differences for Metastable Forms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 547
Special Considerations for Polymorphs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548 Thermodynamic Stability of Polymorphs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548 Literature Examples of Solubility Increases with Polymorphs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550
Solvates and Hydrates of Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 553 Types of Solvates and Characterization Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 553 Thermodynamic Evaluation of the Solubility of Solvates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554 Literature Examples of the Effect of Solvates on Solubility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555
The Utility of Amorphous (Noncrystalline) Forms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556 Methods of Producing Amorphous Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556 Examples of Solubility Increases of Amorphous Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 Physical Stability of Amorphous Solids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
Strategy for Water-Insoluble Drug Formulation Using Metastable Solids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561
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In an ideal solution, the maximum solubility of a drug substance is a function of the solid phase in equilibrium with a specified solvent system at a given temperature and pressure. Solubility is an equilibrium constant for the dissolution of the solid into the solvent, and thus depends on the strengths of solute:solvent interactions and solute:solute interactions. Alteration of the solid phase of the drug substance can influence its solubility and dissolution properties by affecting the solute:solute molecular interactions.
