ABSTRACT
A d m in is tr a ti o n o f n if ed ip in e w it h ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ is to
b e
a v o id ed
A D V IC O R 1 (K
o s) (n ia ci n
ex te n d ed -r el ea se / lo v a st a ti n
ta b le ts ) N o v em
b er
2 0 0 3
la b el in g
W a rn in g s
T h e ri sk
o f m y o p a th y a p p ea rs to
b e in cr ea se d b y h ig h le v el s o f
H M G -C o A re d u ct a se in h ib it o ry
a ct iv it y in p la sm
a . L o v a st a ti n is
m et a b o li ze d b y th e C Y P is o fo rm
3 A 4 . C er ta in
d ru g s, th a t sh a re
th is m et a b o li c p a th w a y ca n ra is e th e p la sm
a le v el s o f lo v a st a ti n
a n d m a y in cr ea se
th e ri sk
o f m y o p a th y . T h es e in cl u d e
cy cl o sp o ri n e, it ra co n a zo le , k et o co n a zo le a n d o th er
a n ti fu n g a l
a zo le s, th e m a cr o li d e a n ti b io ti cs
er y th ro m y ci n a n d
cl a ri th ro m y ci n , H IV
p ro te a se
in h ib it o rs , th e a n ti d ep re ss a n t
n ef a zo d o n e, o r la rg e q u a n ti ti es
o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ (g re a te r
th a n 1 q u a rt d a il y )
P re ca u ti o n s
S h o u ld
n o t b e a d m in is te re d w it h ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’
C li n ic a l P h a rm
a co lo g y :
P h a rm
a co k in et ic s a b so rp ti o n
L o v a st a ti n a b so rp ti o n a p p ea rs to
b e in cr ea se d b y a t le a st 3 0 %
b y
‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’; h o w ev er , th e ef fe ct is d ep en d en t o n th e
a m o u n t o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ co n su m ed
a n d th e in te rv a l
b et w ee n ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ a n d lo v a st a ti n in g es ti o n
M E V A C O R 1 (M
er ck )
(L o v a st a ti n ) ta b le ts Ju n e 2 0 0 2
la b el in g
C li n ic a l P h a rm
a co lo g y :
A b so rp ti o n
L o v a st a ti n is a su b st ra te fo r C Y P 3 A 4 (s ee
‘‘ P re ca u ti o n s: D ru g
In te ra ct io n s’ ’) . ‘‘ G ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ co n ta in s o n e o r m o re
co m p o n en ts th a t in h ib it C Y P 3 A 4 a n d ca n in cr ea se
th e p la sm
a co n ce n tr a ti o n s o f d ru g s m et a b o li ze d b y C Y P 3 A 4 . In
o n e st u d y
(1 ), 1 0 su b je ct s co n su m ed
2 0 0 m L o f d o u b le -s tr en g th
‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ (o n e ca n o f fr o ze n co n ce n tr a te d il u te d w it h
o n e ra th er
th a n th re e ca n s o f w a te r) th re e ti m es
d a il y fo r tw o
d a y s a n d a n a d d it io n a l 2 0 0 m L d o u b le -s tr en g th
‘‘ g ra p ef ru it ’’
‘‘ ju ic e’ ’ to g et h er
w it h a n d 3 0 a n d 9 0 m in
fo ll o w in g a si n g le d o se
o f 8 0 m g lo v a st a ti n o n th e th ir d d a y . T h is re g im en
o f
‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ re su lt ed
in m ea n in cr ea se s in
th e
co n ce n tr a ti o n o f lo v a st a ti n a n d it s b et a -h y d ro x y a ci d m et a b o li te
(C o n ti n u ed )
T ab
le 4
L a b el in g E x a m p le s o f D ru g – G ra p ef ru it Ju ic e In te ra ct io n s (C o n ti n u ed )
D ru g n a m e
L a b el in g se ct io n
L a b el in g
(a s m ea su re d b y th e a re a u n d er
th e co n ce n tr a ti o n -t im e cu rv e) o f
1 5 -f o ld
a n d fi v ef o ld
re sp ec ti v el y (a s m ea su re d u si n g a ch em
ic a l
a ss a y — li q u id ch ro m a to g ra p h y / ta n d em
m a ss sp ec tr o m et ry ). In
a se co n d st u d y , 1 5 su b je ct s co n su m ed
o n e 8 o z g la ss o f si n g le -
st re n g th
‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ (o n e ca n o f fr o ze n co n ce n tr a te
d il u te d w it h th re e ca n s o f w a te r) w it h b re a k fa st fo r th re e
co n se cu ti v e d a y s a n d a si n g le d o se
o f 4 0 m g lo v a st a ti n in
th e
ev en in g o f th e th ir d d a y . T h is re g im en
o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’
re su lt ed
in a m ea n in cr ea se
in th e p la sm
a co n ce n tr a ti o n (a s
m ea su re d b y th e a re a u n d er
th e co n ce n tr a ti o n -t im e cu rv e) o f
a ct iv e a n d to ta l H M G -C o A re d u ct a se in h ib it o ry
a ct iv it y [u si n g a
v a li d a te d en zy m e in h ib it io n a ss a y d if fe re n t fr o m th a t u se d in th e
fi rs t st u d y , b o th
b ef o re
(f o r a ct iv e in h ib it o rs ) a n d a ft er
(f o r to ta l
in h ib it o rs ) b a se
h y d ro ly si s] o f 1 .3 4 -f o ld
a n d 1 .3 6 -f o ld ,
re sp ec ti v el y , a n d o f lo v a st a ti n a n d it s (b et a )- h y d ro x y a ci d
m et a b o li te (m
ea su re d u si n g a ch em
ic a l a ss a y — li q u id
ch ro m a to g ra p h y / ta n d em
m a ss sp ec tr o m et ry ) o f 1 .9 4 -f o ld
a n d
1 .5 7 -f o ld , re sp ec ti v el y . T h e ef fe ct o f a m o u n ts o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’
‘‘ ju ic e’ ’ b et w ee n th o se
u se d in
th es e tw o st u d ie s o n lo v a st a ti n
p h a rm
a co k in et ic s h a s n o t b ee n st u d ie d
W a rn in g s
T h e ri sk
o f m y o p a th y / rh a b d o m y o ly si s
is in cr ea se d b y co n co m it a n t u se
o f lo v a st a ti n w it h th e fo ll o w in g :
P o te n t in h ib it o rs o f C Y P 3 A 4 : C y cl o sp o ri n e, it ra co n a zo le ,
k et o co n a zo le , er y th ro m y ci n , cl a ri th ro m y ci n , H IV
p ro te a se
in h ib it o rs , n ef a zo d o n e, o r la rg e q u a n ti ti es
o f ‘‘ g ra p ef ru it ’’
‘‘ ju ic e’ ’ (g re a te r th a n 1 q u a rt d a il y ), p a rt ic u la rl y w it h h ig h er
d o se s o f lo v a st a ti n (s ee
b el o w : ‘‘ C li n ic a l P h a rm
a co lo g y :
P h a rm
a co k in et ic s; P re ca u ti o n s: D ru g In te ra ct io n s, C Y P 3 A 4
In te ra ct io n s’ ’)
B IL T R IC ID
E 1 (B a y er )
(p ra zi q u a n te l) ta b le ts A u g u st
2 0 0 4 la b el in g
C li n ic a l P h a rm
a co lo g y
‘‘ G ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’ w a s re p o rt ed
to p ro d u ce
a 1 .6 -f o ld in cr ea se in
th e C m a x a n d a 1 .9 -f o ld
in cr ea se
in th e A U C o f p ra zi q u a n te l
D ru g – d ru g in te ra ct io n s
H o w ev er , th e ef fe ct
o f th is ex p o su re
in cr ea se
o n th e th er a p eu ti c
ef fe ct a n d sa fe ty
o f p ra zi q u a n te l h a s n o t b ee n sy st em
a ti ca ll y
ev a lu a te d
C E N E S T IN 1 (D
u ra m ed )
(s y n th et ic co n ju g a te d
es tr o g en s, A ) F eb ru a ry
2 0 0 4
la b el in g
C li n ic a l P h a rm
a co lo g y : D ru g –
d ru g in te ra ct io n s
In h ib it o rs o f C Y P 3 A 4 su ch
a s er y th ro m y ci n , cl a ri th ro m y ci n ,
k et o co n a zo le , it ra co n a zo le , ri to n a v ir a n d ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e’ ’
m a y in cr ea se
p la sm
a co n ce n tr a ti o n s o f es tr o g en s a n d m a y re su lt
in si d e ef fe ct sc
C IA
L IS 1 (L il ly IC O S )
(t a d a la fi l) N o v em
b er
2 0 0 3
la b el in g
P re ca u ti o n s: D ru g – d ru g
in te ra ct io n s
K et o co n a zo le (4 0 0 m g d a il y ), a se le ct iv e a n d p o te n t in h ib it o r o f
C Y P 3 A 4 , in cr ea se d ta d a la fi l 2 0 -m
g si n g le -d o se
ex p o su re
(A U C )
b y 3 1 2 % . O th er
C Y P in h ib it o rs — A lt h o u g h sp ec ifi c in te ra ct io n s
h a v e n o t b ee n st u d ie d , o th er
C Y P 3 A 4 in h ib it o rs , su ch
a s
er y th ro m y ci n , it ra co n a zo le , a n d ‘‘ g ra p ef ru it ’’ ‘‘ ju ic e, ’’ w o u ld
li k el y in cr ea se
ta d a la fi l ex p o su re .
